Grunden för modern medicin är vetenskaplig forskning som ger evidensbaserad information för behandling av sjukdomar. Sökandet efter ny kunskap är alltid osäkert. Särskilt interventionsstudier, det vill säga studier med ingrepp på människan, kan också vara förknippade med okända risker och oväntade nackdelar. Därför är det viktigt att definiera de allmänt accepterade sätten att forska, forskningens mål och metoder samt de gränser som behövs för att skydda undersökta personers integritet, rättigheter och hälsa i syfte att säkerställa att den kliniska forskningen är etiskt godtagbar, dess metoder adekvata och dess resultat tillförlitliga.

STYRNING AV FORSKNINGEN: EN KORT HISTORIK

Av de 23 läkare och medicinska forskare som åtalades vid Nürnbergprocessen 1947 dömdes sju till döden och nio till livstidsfängelse för de omänskliga experiment och undersökningar på människor som de utfört i koncentrationslägren. Som en följd av processen fastslogs den så kallade Nürnbergkoden som för första gången internationellt uppställde kravet på informerat samtycke (informed consent) av patienten som ett villkor för deltagande i forskning.

På grund av dessa och andra experiment som trampade på de mänskliga rättigheterna på annat håll har man utarbetat internationella deklarationer och fördrag som förutsätter försökspersonernas samtycke. I artikel 7 i Förenta nationernas Konvention om medborgerliga och politiska rättigheter att frivilligt avgivet samtycke är ett villkor för deltagande i ett medicinskt eller annat vetenskapligt experiment. Konventionen föreskriver: ”Ingen får utsättas för tortyr eller grym, omänsklig eller förnedrande behandling eller bestraffning. Särskilt får ingen utan sitt fria samtycke utsättas för medicinska eller vetenskapliga experiment”.

Då Världsläkarförbundet WMA grundades 1947 blev en av dess viktigaste uppgifter att formulera etiska principer för forskning på människor. Principerna godkändes på WMA:s kongress i Helsingfors 1964. Denna så kallade Helsingforsdeklaration har senare justerats flera gånger, och den har blivit ett etiskt rättesnöre för klinisk forskning överallt i världen. Helsingforsdeklarationen är en samling etiska principer. Den ligger till grund för många internationella konventioner som binder de berörda staterna, till exempel Europarådets konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin från 1997 samt dess tilläggsprotokoll om biomedicinsk forskning. Europarådets konventioner är politiskt bindande för rådets medlemsländer, även om den egentliga bindningen uppstår först i samband med att det nationella avtalet träder i kraft, det vill säga ratificeras. Finland ratificerade den biomedicinska konventionen 2009.

FINSKA FÖRFATTNINGAR SOM ÄR BINDANDE FÖR LÄKARFORSKARE

Enligt forskningslagen ska en forskare ha yrkesmässig och vetenskaplig behörighet som krävs för att genomföra en viss studie. En läkare som ansvarar för medicinsk behandling av försökspersoner måste ha lämplig behörighet eller, vid tandläkarundersökning, vara en tandläkare med lämplig behörighet. I en klinisk prövning ska forskaren vara läkare eller tandläkare med lämplig professionell och vetenskaplig behörighet.

Medicinska forskare verksamma i Finland binds av många lagar, förordningar och andra bestämmelser. De gällande bestämmelserna om kliniska prövningar grundar sig på Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG om läkemedelsprövning (direktivet om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel). I Finland har direktivet om läkemedelsprövning verkställts huvudsakligen genom lagen om medicinsk forskning (488/1999, forskningslagen) och läkemedelslagen (395/1987). Direktivet om läkemedelsforskning har ersatts av 2014 års förordning om läkemedelsforskning (536/2014, om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG). Förordningen om läkemedelsforskning är direkt tillämplig lagstiftning i EU:s medlemsstater. I skrivande stund har förordningen om läkemedelsforskning ännu inte trätt i kraft, då den centrala portal där läkemedelsforskningsprojekten registreras ännu inte är i bruk. I och med förordningen måste vi ändra den nationella lagstiftningen på så sätt att reglering som överlappar EU-förordningen upphävs och andra ändringar som krävs enligt EU-förordningen görs. Lagen om klinisk prövning och ändringarna av forskningslagen behandlas som bäst av riksdagen (RP 18/2020). Avsikten är att anta lagarna samtidigt med förordningen om läkemedelsforskning.

Lagar som ska följas i medicinsk forskning är utöver de ovannämnda patientlagen (785/1992), läkemedelslagen (395/1987) och dess ändringar, patientförsäkringslagen (948/2019), dataskyddslagen (1050/2018), gentekniklagen (377/1995) och motsvarande förordning (928/2004), biobankslagen (688/2012) samt lagen om användning av mänskliga organ och vävnader för medicinska ändamål (vävnadslagen 101/2001) biobankslagen (688/2012) samt lagen om sekundär användning av personuppgifter (552/2019). Därtill övervakar Fimea kliniska prövningar och har utfärdat en föreskrift för dessa (8/2019 Kliniska läkemedelsprövningar).

Bindande författningar för internationella medicinska forskare utgörs av Europarådets konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin samt EU:s direktiv och förordning om kliniska prövningar av läkemedel samt EU:s allmänna dataskyddsförordning ((EU) 2016/679) som bägge införlivats också i vår nationella lagstiftning. Helsingforsdeklarationen är en etisk ryggrad och rekommendation för läkare. Därtill finns också övriga internationella rekommendationer och föreskrifter, såsom av CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences), som verkar i anslutning till WHO. CIOMS har gett vägledning i forskningsetiska frågor som ska beaktas i epidemiologiska och biomedicinska studier, inklusive kliniska prövningar i tillväxtländer.

Aktuell information om författningar om forskning ges på webbplatserna för Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet (Fimea), Nationella kommitténs för medicinsk forskningsetik (TUKIJA) och universitetssjukvårdsdistriktens etiska kommittéers hemsidor (se Etiska kommittéer och delegationer).

ETISK KLINISK FORSKNING

Läkare som bedriver medicinsk forskning måste skydda försökspersonens liv, hälsa, integritet och människovärde. I forskningen ska allmänt godtagna vetenskapliga principer följas och forskningen ska grunda sig på vetenskaplig litteratur eller andra adekvata informationskällor, tillräckliga (prekliniska) laboratorieprov på förhand och vid behov även på djurförsök.

Klinisk forskning på människor kan genomföras endast om dess syfte och förväntade nytta är viktigare än de eventuella risker och den påfrestning som försökspersonen utsätts för. Medicinsk forskning på människor är etiskt berättigad endast ifall den förväntas kunna leda till bättre hälsa för människan. Vetenskapligt undermålig forskning är inte etiskt motiverad, då den utsätter försökspersonerna för onödiga risker och slösar med begränsade forskningsresurser.

I forskningen måste man särskilt ge akt på försökspersoner som inte själva förmår ge sitt samtycke till att delta i undersökningen eller som är särskilt mottagliga för yttre påverkan. Till dessa specialgrupper räknar Finlands forskningslagstiftning minderåriga, handikappade, gravida och ammande kvinnor samt fångar och rättspsykiatriska patienter. Med handikappad avser lagen en person som på grund av mental störning, utvecklingsstörning eller av någon annan motsvarande orsak saknar förmåga att på giltigt sätt samtycka till forskning. Lagen har också särskilda bestämmelser om forskning på foster och embryon samt nödlägesundersökningar. Särskilt mottagliga för yttre påverkan är bland annat personer i en mycket svår ekonomisk ställning eller personer som på något sätt står i ett beroendeförhållande till forskaren. Sådana beroendeförhållanden kan uppstå till exempel mellan en chef och hens medarbetare eller mellan en lärare och hens elev. Också en allvarlig sjukdom kan skapa ett beroendeförhållande där patienten upplever sig vara beroende av sin läkare. Särskilt problematiska situationer kan framkomma för personer med varierande och föränderlig beslutsförmåga, såsom dementa åldringar och ungdomar i puberteten. Frågor som gäller beroende och kapacitet är individuella och det är viktigt att gå igenom den redan på planeringsstadiet.

UTLÅTANDE AV ETISK KOMMITTÉ

Innan medicinsk forskning på människor kan inledas måste den få ett förhandsutlåtande från den behöriga etiska kommitté där forskningsprojektet förordas. Till utlåtandeansökan ska bifogas bland annat forskningsplanen, en sammanfattning av denna, det meddelande som ges till dem som undersöks (patientinformation) samt en samtyckeshandling. De etiska kommittéerna gör också en bedömning av huruvida metoderna vid rekryteringen av försökspersoner är korrekta samt huruvida försäkringarna är tillräckligt täckande.

Fimea och Nationella kommittén för medicinsk forskningsetik TUKIJA har publicerat detaljerade anvisningar om hur kliniska läkemedelsprövningar ska genomföras. Tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar beviljas av Fimea. En förutsättning för tillståndet är att den etiska kommittén ger ett positivt utlåtande. Prövningen får inte inledas förrän det fått tillstånd av forskningsenhetens direktör. EU:s förordning om kliniska prövningar av humanläkemedel ändrar bedömningen av kliniska prövningar i vissa avseenden. Arbetsfördelningen mellan Fimea och den etiska kommittén föreskrivs i lagen om medicinsk forskning. Fimea utvärderar alla aspekter av del I i utredningsrapporten, medan den etiska kommittén därtill utvärderar faktorer som särskilt rör bedömningen av undersökningens förväntade terapeutiska fördelar och folkhälsofördelar samt riskerna och skadorna för försökspersonen. Den etiska kommissionen bedömer även de faktorer som hänför sig till del II eller de så kallade nationella övervägandena, och enligt den kommande lagstiftningen skulle Fimea kunna kommentera dessa till kommittén. Det nationella beslutet om godkännande av forskningsansökan fattas av Fimea.

Inom universitetssjukvårdsdistrikten finns behöriga etiska kommittéer enligt lagen om medicinsk forskning, som granskar forskningsplanerna med fokus på försökspersonernas rättigheter. Vid tillstånds- och tillsynsverket för social- och hälsovården Valvira verkar dessutom Nationella kommittén för medicinsk forskningsetik TUKIJA, som har behandlat begäranden om utlåtande om kliniska läkemedelsprövningar eller delegerat behandlingen av dessa till de regionala kommittéerna. Europaparlamentets och rådets förordning om kliniska prövningar av humanläkemedel medför ändringar i utvärderingen av kliniska prövningar. I och med den nya lagstiftningen kommer en ny medicinsk forskningsetisk sektion att ersätta TUKIJA genom att bedöma alla kliniska läkemedelsprövningar, medan sjukvårdsdistriktens etiska kommittéer kommer att bedöma andra medicinska studier. För ett negativt utlåtande om forskningsplanen skulle man enligt framtida lagstiftning kunna ansöka om rättelse från den nya medicinska forskningsetiska sektionens separata avdelning för ändringssökande, och för dess utlåtande kunde man söka ändring hos förvaltningsdomstolen.

Forskaren och en etisk kommitté kan diskutera om huruvida informationen till försökspersonerna är förståelig och om patienternas rättigheter uppfylls i just den patientgrupp där man ämnar utföra forskningen. I dessa utvärderingar står i synnerhet de etiska kommittéernas lekmannamedlemmar för en värdefull insats. Att utarbeta ett meddelande till den som ska undersökas är en krävande uppgift, där också den forskningsansvariga, erfarna läkarens aktiva insats behövs. Meddelandet bör inte vara för långt och bör belysa väsentlig information om beslutsfattandet kring deltagandet i prövningen, till exempel prövningens syfte, anledningen till att försökspersonen rekryteras, prövningens arrangör och finansiär, vilka uppgifter som samlas in, var dessa lagras och vart de distribueras. Detaljerade anvisningar om prövningens förlopp kan bifogas som separat handbok eller i ett tilläggsmeddelande. Arbetet underlättas av god planering och vid behov genom konsultation med den etiska kommittén eller sjukvårdsdistriktets stödorganisation för forskning.

Utöver att den etiska kommittén har till uppgift att försäkra sig om att undersökningen uppfyller lagens krav är kommitténs huvuduppgift att utvärdera forskningens etiska aspekter. Den etiska kommittén bedömer forskningsplanen på förhand utgående från dokument. Ansvaret för att genomföra studien enligt etiska principer ligger hos forskaren.

Om väsentliga ändringar görs i forskningsplanen krävs ett positivt utlåtande av den etiska kommittén även för dessa. Allvarliga biverkningar vid läkemedelsprövningar måste rapporteras till Fimea.

INFORMERAT SAMTYCKE

Medicinsk forskning på människor får inte utföras utan försökspersonens skriftliga informerade samtycke. Om försökspersonen inte själv är kapabel att ge sitt samtycke kan en nära anhörig, någon annan närstående eller en laglig företrädare för personen göra det.

En försöksperson ska ges tillräcklig information i begriplig form om sina rättigheter, om prövningens syfte, karaktär och metoder, eventuella risker och olägenheter samt om andra eventuella behandlingsalternativ. Försökspersonen kan när som helst häva sitt samtycke utan några negativa följder.

Ibland litar patienterna så mycket på sin läkare att de inte sätter sig in i problemen kring en klinisk prövning. När forskarläkaren ber om patientens samtycke är det viktigt att betona att försökspersonen själv är den bästa experten på sitt eget liv och den som bäst förmår bedöma hur prövningen påverkar hens liv. Likaså är det viktigt att betona att det i en klinisk prövning alltid förekommer okända, oförutsägbara omständigheter och eventuellt även risker. Syftet med prövningen är att ta fram ny kunskap och ge svar på frågor. Särskild försiktighet krävs om den ombedda försökspersonen vårdas av forskarläkaren. I mån av möjlighet är det då motiverat att överväga om någon annan läkare eller något annat hälso- och sjukvårdsproffs hellre borde begära samtycket.

I många uppföljande undersökningar där man använt sig av vävnads- eller blodprover från tidigare kliniska studier har etiska dilemman aktualiserats. Vid planeringen av ett forskningsprojekt är det viktigt att på förhand fundera på vad som ska utredas i det undersökta vävnadsprovet och vad som kunde bli aktuellt att studera i en eventuell senare uppföljning av projektet. Att begära nytt samtycke flera år senare kan vara mycket besvärligt både för forskaren och försökspersonen. Biobankslagen och lagen om sekundär användning av personuppgifter inom social- och hälsovården är avsedda att främja användningen av mänskliga prover i forskningssyfte och att trygga integritetsskyddet då prover behandlas (se Utnyttjande av patientdata).

GOD VETENSKAPLIG PRAXIS

Vid publicering av forskningsresultat måste man vara ärlig, de får inte förfalskas. Om de etiska principerna inte har följts eller forskningsresultaten förfalskas kan en studie inte godkännas för publicering. Ofta är det emellertid svårt att upptäcka sådant på förhand, varför både forskarnas etik och efterhandssanktioner får stor betydelse. Organisationen för medicinska tidskrifters chefredaktörer ICMJE har utfärdat anvisningar för hur man ska korrigera fel som upptäcks i redan publicerade studier. Ett oavsiktligt fel korrigeras med en adekvat rättelse. Om man har starka skäl att misstänka oredligt förfarande beträffande en artikel som redan publicerats eller skickats in för publicering är det tidskriftens skyldighet att se till att misstanken utreds på lämpligt sätt vid forskarens eget forskningsinstitut. Studier som gjorts med ohederliga medel ska ogiltigförklaras genom en publicerad dementi (retraction). I lindrigare fall kan tidskriften publicera ett tillkännagivande (expression of concern) där den meddelar att den inte kan garantera att den ifrågavarande studien till alla delar är tillförlitlig eller korrekt (se Medicinska publikationer).

År 2002 (uppdaterade år 2012) publicerade undervisnings- och kulturministeriets forskningsetiska delegation (TENK) i samarbete med det finländska forskningssamhället forskningsetiska anvisningar om god vetenskaplig praxis och handläggning av misstankar om avvikelse från den. Syftet med anvisningarna är att förebygga vetenskaplig ohederlighet i alla organisationer som bedriver vetenskaplig forskning. Hela forskarsamhället har frivilligt förbundit sig att följa anvisningarna. Anvisningarna delar in avvikelser från god vetenskaplig praxis i försummelse av god forskningspraxis respektive egentlig oredlighet i vetenskaplig verksamhet. Oredlighet framträder enligt anvisningarna som fabricering, förfalskning, plagiering och stöld. Misstankar om avvikelser från god vetenskaplig sed ska handläggas enligt den procedur som forskningsetiska delegationen angivit. Misstanke om oredlighet undersöks inom den organisation där studien genomförs eller har genomförts. Om den misstänkte eller den som framför misstanken är missnöjd med proceduren kan den begära ett utlåtande i ärendet av forskningsetiska delegationen. Det går inte att se mellan fingrarna på en forskarkollegas oredlighet eller annars otillbörliga förfarande. Brott mot god vetenskaplig praxis försvagar allmänhetens tillit till vetenskapen och dess utövare. Därför är det viktigt för hela forskarsamhället att fallen behandlas på behörigt sätt. Oredligt förfarande vilseleder dessutom andra forskare och skadar deras arbete. Kollegialiteten gentemot hela forskarsamhället bör vara starkare än mot en enskild forskarkollega.

Forskarens bindningar till finansiärer eller andra aktörer samt ekonomiska intressen som är förknippade med forskningen kan orsaka etiska problem. Tobaksbolagens och läkemedelsindustrins finansiering till medicinska forskare har fått stor publicitet även i finländska medier. År 2008 gav Nationella kommittén för medicinsk forskningsetik TUKIJA anvisningar om hur ekonomiska omständigheter i samband med medicinsk forskning ska rapporteras till de etiska kommittéerna och de personer som deltar i undersökningen. Enligt lagen om medicinsk forskning bör den etiska kommittén få en tillräcklig utredning av ett forskningsprojekts ekonomi. Enligt Helsingforsdeklarationen ska också de som undersöks informeras om undersökningens finansiering. Den etiska kommittén ska utifrån utredningarna kunna bedöma om ersättningarna till forskningspersonalen är skäliga med hänsyn till den arbetsmängd som undersökningen kräver. Forskarens arvode får inte leda till oetisk rekrytering av försökspersoner eller till att en person hålls kvar i undersökningen mot sin vilja. Finansieringen ska garantera att undersökningen slutförs. EU:s förordning om kliniska läkemedelsprövningar förpliktar till att ge en utredning om finansieringsarrangemangen för läkemedelsstudier.

Frågor kring finansieringen av beställda undersökningar är dock bara en del av problematiken kring forskningens ekonomiska bindningar och intressekonflikter. De som undersöks bör upplysas om varför undersökningen genomförs. Det är helt klart att kliniska prövningar genomförs för att få ut nya läkemedel på marknaden. Forskarna är inte enbart ute efter att främja folkhälsan, behandla sjukdomar eller samla medicinsk kunskap, utan har också andra intressen, såsom att meritera sig och få extra inkomster.

ICMJE har gjort en betydande skärpning av sina anvisningar om anmälning av ekonomiska bindningar och andra intressekonflikter inom medicinsk publikationsverksamhet. Samma anvisningar används också i Finland bland annat vid utarbetandet av God medicinsk praxis-rekommendationerna. Varje medicinsk forskare gör klokt i att bekanta sig med ICMJE:s anvisningar och dryfta vad de betyder för hens forskningsarbete. Den anmälan om ekonomiska bindningar som krävs förutsätter mycket information från flera år bakåt i tiden. Publiceringen kan uppskjutas eller äventyras om forskaren inte har förberett sig på att göra anmälningen.

LÄS MER
Fimea: Kliniska läkemedelsprövningar. https://www.fimea.fi/web/sv/overvakning/kliniska_lakemedelsprovningar
www.tukija.fi
Declaration of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. WMA 1964, senast uppdaterad år 2013. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/
Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS): International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans. CIOMS 2016. https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/WEB-CIOMS-EthicalGuidelines.pdf
International Ethical Guidelines for Epidemiological Studies. CIOMS 2009. https://cioms.ch/shop/product/international-ethical-guidelines-for-epidemiological-studies/
ICMJE. Disclosure of Financial and Non-Financial Relationships and Activities, and Conflicts of Interest. http://www.icmje.org/recommendations/browse/roles-and-responsibilities/author-responsibilities--conflicts-of-interest.html